结合雌激素片
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看药师如何用药
尿路感染是女性常见的感染性疾病，据统计，女性每年尿路感染的发病率近10%。女性尿路感染也是肾脏病专科、泌尿外科门诊就医的常见病因。
案例
女，57岁，因“口干、眼干、粒细胞降低”入院，入院诊断干燥综合征。入院后尿常规提示尿蛋白2+、亚硝酸盐1+、白细胞酯酶4+，白细胞4+。患者诉既往有5+年反复泌尿道感染病史，其间多次口服抗菌药物治疗好转后仍复发。入院第6天尿培养检出肺炎克雷伯菌，药敏试验结果ESBLs阴性，对头孢唑林、头孢曲松、头孢他啶等抗菌药物敏感。
临床药师会诊意见：患者为绝经期女性，既往反复泌尿系感染，建议根据肺炎克雷伯菌的药敏报告选择头孢他啶1g q8h抗感染，同时联合阴道内给予雌激素乳膏0.5g/次qd辅助治疗，改善泌尿系感染。
为何女性绝经后易反复发生尿路感染？
在女性阴道、尿道细胞及膀胱三角区黏膜表达丰富的雌激素受体，绝经后雌激素缺乏，阴道黏膜萎缩，尿道口受牵拉而暴露尿道黏膜，尿道闭合性降低；同时，阴道黏膜变薄，阴道内糖原消失，pH值升高，乳酸杆菌生长受限，菌群发生改变，局部抵抗力下降，诱发绝经后尿路感染。
我国女性尿路感染的病原菌以革兰阴性杆菌为主，大肠埃希菌是首位的病原菌，其次是革兰阳性球菌、克雷伯菌及假单胞菌属，后者在妊娠期和绝经后的女性尿路感染中尤为常见[1]。
雌激素制剂
1雌三醇 雌三醇是一种天然的雌激素，与内生雌激素结构和功能类似，主要存在于尿中。仅在泌尿道和阴道发挥雌激素特性，并不刺激子宫内膜，与次雌二醇相比，作用更强。其选择性的作用阴道和宫颈管，使萎缩的阴道组织变软，增加阴道壁组织弹性，从而升高阴道上皮细胞内糖原含量，维持阴道内糖原储备，使阴道PH值明显下降，促使阴道菌群转变为乳酸菌为主，增强阴道自净和防御能力，从根本上破坏阴道内细菌生长繁殖的微生态环境[2]。雌三醇软膏不采用口服的方式，可减轻对肝脏的影响，有利于维持尿道、膀胱黏膜的完整性，阴道黏膜厚度有所增加，泌尿系感染得以改善。
在研究[3]中治疗绝经女性泌尿生殖道感染，采用口服氟喹诺酮类药物联合使用雌三醇乳膏方案：雌激素乳膏0.5ｇ/次，1次/ｄ，每晚清洁外阴后，局部上药，连给药２周，以后每周２次，再给药２周，结果显示治疗有效率为95.45％，显著高于对照组有效率88.64%。在研究[4-5]，雌三醇乳膏连续使用3个月，之后分别随访6个月和3个月，研究[4]的复发率为7.5%，未用药组复发率为28.57%，而研究[5]未见明显复发。其中研究[5]中的雌激素给药方案为0.5g/次，第1-2周为1次/ｄ，第3周为每2天1次，第４周开始为1周1次，连续使用3个月。
2结合雌激素、普罗雌烯
除了使用雌三醇，其他雌激素补充剂还有结合雌激素乳膏（0.625mg/支）或结合雌激素片（0.625mg/片）、普罗雌烯乳膏（1%）/普罗雌烯阴道胶囊（10mg/粒）或氯喹那多-普罗雌烯阴道片（200mg：10mg/片）。
（1）结合雌激素，是从孕马尿中提取的天然混合雌激素，临床上主要用于激素替代治疗，缓解因雌激素不足引起的临床症状。其主要以结合态硫酸钠盐形式存在，其中又以雌酮硫酸钠、马烯雌酮硫酸钠和17a-双氢马烯雌酮硫酸钠为主，三者含量之和占雌激素总量的90％以上，口服0.625mg结合雌激素片剂，在体内产生的E2水平是109.8~183.0pmol/L，达到正常月经周期早卵泡期水平[6-7]。除了辅助治疗绝经后女性泌尿道感染，还多用于萎缩性阴道炎。
（2）氯喹那多-普罗雌烯，其中氯喹那多是一种广谱抗菌剂，对多种病原菌具有抑制作用。普罗雌烯是局部雌激素制剂，为合成的不对称雌二醇二醚，与传统的局部用雌激素制剂比较，普罗雌烯穿透阴道或表皮上皮细胞的能力较差，全身吸收以及全身性激素反应很小。局部用药时，普罗雌烯具有抗阴道或宫颈黏膜萎缩的作用，因此，多用于萎缩性阴道炎[8-9]。
3注意事项 在使用雌激素类药品治疗过程中，如存在以下几种可能不宜盲目使用雌激素治疗：
（1）诊断不明确的阴道不规则出血；（2）已知或怀疑患有乳腺癌；（3）已知或者怀疑患有依赖雌激素的疾病如子宫内膜癌等恶性肿瘤、子宫内膜增生性疾病（内膜厚度等于或在5mm以上者）；（4）活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病（最近6个月内）；（5）严重的肝、肾功能障碍；（6）血卟啉症、耳硬化症；（7）已知患有脑膜瘤（禁用孕激素）；（8）对雌激素成分过敏者。
而患有子宫肌瘤、内异症、子宫内膜增生史、尚未控制的糖尿病及严重的高血压、有血栓形成倾向、胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘、高催乳素血症、系统性红斑狼疮、乳腺良性疾病、乳腺癌家族史的女性，使用时需要权衡利弊。
总结：使用抗生素联合小剂量雌激素治疗绝经后女性尿路感染的疗效要优于单独使用抗生素，因此可推荐在绝经后女性尿路感染上，在使用敏感抗生素的治疗基础上小剂量的加用雌激素，使用疗程目前未有明确推荐。长期停止继续使用后，也有一定泌尿系感染复发的风险，但相比未用药则低得多。同时由于雌激素与子宫内膜癌、乳腺癌的发病率相关，所以需注意其使用途径及时间。
参考资料：
[1]中国女性尿路感染诊疗专家共识[J],中国女医师协会肾脏病与血液净化专委会.中华医学杂志,2017,97(36):2827-2832.[2]Perrota C,Aznar M,Mejia R.Oestrogen for preventing recurrent urinary tract infection[J].Cochrane database of systematic reviews(Online),2008,16(11):CD005131.[3]赵瑞岩,王东升,李涛.氟哌酸联合雌三醇治疗绝经女性泌尿生殖道感染的疗效研究[J].中华医院感染学杂志,2017,27(022):5226-5229.[4]孙瑞.探讨小剂量雌激素在绝经后妇女泌尿系感染反复发作治疗中的疗效[J].实用妇科内分泌杂志（电子版）,2015.[5]胡平,邓敏,刘守福.小剂量雌激素治疗绝经后妇女反复泌尿系感染的临床研究[J].中华医院感染学杂志,2014,24(10):2533-2535.[6]WANGJ，HUJG，LIJH．Assay for conjugated estrogens in prematin for injection and in premar incream using GC—FID by trimethylsnylating[J]．ChinJPharmAnal，2001，21(1)：18—20．[7]RogerioA．Treatment of the postmenopausal woman(thirdedition)lMJ．NewYork：RavenPress，2007：767—777．[8]孙爱军,林守清,景联红,等.普罗雌烯治疗绝经后萎缩性阴道炎的安全性[J].中华妇产科杂志,2012,44(8):593-596.[9]王骧.氯喹那多普罗雌烯阴道片治疗萎缩性阴道炎的疗效研究[J].当代医药论丛（2期）:402-402.
本文首发：医学界妇产科频道本文作者：萝卜白蔡责任编辑：一川
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